百人女博士最新文章发现抗癌新机制

　　

生物通报道：来自中科院上海药物研究所的消息，中国科学院上海药物研究所/国家新药筛选中心，第二军医大学药学院海洋药物研究中心的研究院近期报道了Bryostatins在抗肿瘤转移方面的作用机理，研究成果发表在《Cancer Research》上。

文章的通讯作者是国家新药筛选中心模型建立II部主管谢欣研究员，其早年毕业于北京大学，后获得美国新泽西医科和牙科大学神经科学专业的博士学位2005年入选上海市“浦江人才计划”，中国科学院“****”（2006年获择优资助）。

Bryostatins是从海洋生物草苔虫中分离得到的一类大环内酯类化合物，有近20个结构类似物。研究显示Bryostatins对肿瘤生长、转移及血管新生都有抑制作用，其中Bryostatin-1已经在美国进入临床研究，是极有希望的新型抗癌药物。然而其抗癌机理，尤其是抗肿瘤转移的机理并不完全清楚。

在这篇文章中，谢欣博士与第二军医大学药学院海洋药物研究中心易杨华研究组合作，揭示了Bryostatins在抗肿瘤转移方面的作用机理，研究工作得到自然科学基金委、科技部、上海市科委及中科院的支持。

趋化因子是一类诱导免疫细胞定向运动的细胞因子，其受体均为G蛋白偶联受体。近年来研究证明趋化因子SDF-1及其受体CXCR4在肿瘤转移方面也起着重要的作用，多种肿瘤细胞的表面均高表达CXCR4。谢欣研究组的硕士研究生何幸等发现，Bryostatins可以抑制SDF-1/CXCR4介导的细胞趋化运动及细胞内钙离子浓度变化，而这种抑制并非通过直接阻断SDF-1与其受体CXCR4的相互作用。进一步研究发现，Bryostatins可以引起CXCR4的脱敏及内吞，造成SDF-1/CXCR4信号转导的中止。而这一受体的脱敏及内吞是通过激活PKC来介导的。本研究工作所用的Bryostatins由易杨华研究组的张淑瑜博士等分离获得。

附：

谢欣

中国科学院上海药物研究所研究员, 国家新药筛选中心模型建立II部主管, 同济大学生命科学与技术学院兼职博士生指导教师。1996年毕业于北京大学化学系，获理学学士学位。2002年获得美国新泽西医科和牙科大学神经科学专业的博士学位。随后转入新泽西医学院从事神经生物学方面的博士后研究工作，期间致力于神经节苷酯对神经细胞内钙离子平衡调控作用的研究。2004年加入国家新药筛选中心担任模型建立II部主管，从事基于G蛋白偶联受体的信号转导通路研究及高通量/高内涵药物筛选模型建立及应用工作。2005年入选上海市“浦江人才计划”，中国科学院“****”（2006年获择优资助），应聘为中国科学院上海药物研究所研究员。2007年应聘为同济大学生命科学与技术学院兼职博士生指导教师。


研究方向：

基于G蛋白偶联受体的创新药物发现及研究

G蛋白偶联受体家族（G-Protein-Coupled Receptor, GPCR）是人体内最大的膜受体蛋白家族。目前已知有近一千个基因编码GPCR。GPCR都具有典型的七次跨膜结构，对多种细胞外刺激如光、气味、离子、神经递质、趋化因子、脂类、肽类和激素等产生反应，介导多种重要的生理功能。GPCR在信号转导通路的源头位置及其介导的生理功能的多样性使其成为最具开发潜力的药物作用靶点，目前市场上有约40％的药物是直接或间接作用与GPCR的。

（1） G蛋白偶联受体高通量/高内涵筛选模型的建立。我们将选择与重大疾病相关的GPCR（如与肥胖症密切相关的大麻受体CB1和黑色素皮质素受体MC4；与爱滋病相关的趋化因子受体CCR5和CXCR4以及与神经系统疾病相关的受体等），应用分子及细胞生物学知识及实验技巧构建稳定表达受体的细胞系，通过受配体竞争结合、GTPgS结合、报告基因检测、胞内cAMP检测、钙流检测、受体位移、受体下游信号蛋白位移等方法建立高通量/高内涵筛选模型。

（2） 基于重大疾病相关的G蛋白偶联受体靶点的新药筛选。我们将应用上述高通量/高内涵筛选模型对合成或天然来源的化合物进行筛选、验证，以期发现新型小分子药物先导化合物，为进一步结构改造和优化打下基础。

（3） G蛋白偶联受体信号转导通路研究。传统GPCR 信号转导研究集中在G蛋白亚型与第二信使激活等方面。近期研究发现GPCR还可以和多种膜蛋白及下游信号蛋白直接作用。另我们也发现活性小分子化合物与天然配体的活化作用之间存在一定差异，这可能与受配体间结合部位差异而导致不同的下游信号转导有关。我们希望利用已有的活性小分子化合物为探针，利用化学生物学方法对G蛋白偶联受体信号转导通路进行进一步研究。



承担和参与项目：

（1） 上海市科委：基于关键靶点的药物筛选模型与相关技术集成化研究 （04DZ19222），项目主持人

（2） 上海市科委：基于角膜表皮生长因子受体信号转导通路的高通量药物筛选模型研究（04ZR14032），项目主持人

（3） 上海市科委：高内涵与高通量相结合的药物筛选技术平台研究和建立（05DZ22914），项目主持人

（4） 上海市科委： 胰高血糖素样肽-1受体小分子调节剂的结构优化及部分临床前研究（05PJ14313），项目主持人

（5） 自然科学基金委重点项目：化学小分子对于G 蛋白偶联受体介导的蛋白－蛋白相互作用影响的研究（90713047），主要参与人

 

原文摘要：

Bryostatin-5 Blocks Stromal Cell–Derived Factor-1 Induced Chemotaxis via Desensitization and Down-regulation of Cell Surface CXCR4 Receptors

The chemokine receptor CXCR4 and its ligand, stromal cell–derived factor-1 (SDF-1), play important roles in hematopoiesis regulation, lymphocyte activation, and trafficking, as well as in developmental processes, including organogenesis, vascularization, and embryogenesis. The receptor is also involved in HIV infection and tumor growth and metastasis. Antagonists of CXCR4 have been widely evaluated for drugs against HIV and tumors. In an effort to identify novel CXCR4 antagonists, we screened a small library of compounds derived from marine organisms and found bryostatin-5, which potently inhibits chemotaxis induced by SDF-1 in Jurkat cells. Bryostatin-5 is a member of the macrolactones, and its analogue bryostatin-1 is currently being evaluated in clinical trials for its chemotherapeutic potential. The involvement of bryostatins in the SDF-1/CXCR4 signaling process has never been reported. In this study, we found that bryostatin-5 potently inhibits SDF-1–induced chemotaxis but does not affect serum-induced chemotaxis. Further studies indicate that this inhibitory effect is not due to receptor antagonism but rather to bryostatin-5–induced receptor desensitization and down-regulation of cell surface CXCR4. We also show that these effects are mediated by the activation of conventional protein kinase C. [Cancer Res 2008;68(21):8678–86]